2014 年 1 月 9 日——葛兰素史克公司 [伦敦证券交易所/纽约证券交易所代码：GSK] 今天宣布，美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准 Mekinist® (trametinib) 与 Tafinlar® (daBRAFenib) 联合用于治疗患有具有 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除黑色素瘤（无法通过手术切除的黑色素瘤）或转移性黑色素瘤（已扩散到身体其他部位的黑色素瘤）。这些突变必须通过 FDA 批准的测试来检测。1 Tafinlar 不适用于治疗野生型 BRAF 黑色素瘤患者。[ii]
该组合的批准基于 I / II 期研究中反应率和中位反应持续时间的证明。尚未证明 Mekinist 与 Tafinlar 联用可改善疾病相关症状或总生存期。1 该组合已通过 FDA 的加速批准计划获得批准，并根据优先审查指定进行审查。[iii] 这种加速批准取决于结果正在进行的 III 期试验（称为 MEK115306 或 Combi-D），旨在评估该组合在该患者群体中的临床益处。
“这一批准标志着转移性黑色素瘤患者治疗领域持续快速发展的另一个关键时刻。将靶向调节癌细胞生长的不同机制的药物组合起来是癌症研究中有前途的领域之一，”GSK 肿瘤学总裁 Paolo Paoletti 博士说。“我们感到自豪的是，首个获批的转移性黑色素瘤靶向治疗组合是 Mekinist 和 Tafinlar，我们希望它将成为 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性转移性黑色素瘤患者的新护理标准的一部分。”
来自 I/II 期开放标签研究的随机 II 期部分的结果，该研究评估了推荐剂量 (150/2mg) (N=54) 的曲美替尼和 dabrafenib 的组合以及单药 dabrafenib (150mg) ( N=54)1，分别如下：
联合治疗患者的研究者评估总缓解率 (ORR)（主要疗效终点）为 76%（95% CI，62、87），联合治疗患者为 54%（95% CI，40、67）单药达拉非尼。接受联合治疗的患者的中位反应持续时间为 10.5 个月（95% CI，7、15），接受达拉非尼单药治疗的患者为 5.6 个月（95% CI，5、7）。 盲法独??立放射审查委员会 (IRRC) 的数据分析支持研究者的结果。IRRC 评估的 ORR 在接受联合治疗的患者中为 57%（95% CI，43、71），在接受单药达拉非尼治疗的患者中为 46%（95% CI，33、60）。IRRC 评估的中位反应持续时间对于接受联合治疗的患者为 7.6 个月（95% CI，7，NR），对于接受单药达拉非尼治疗的患者为 7.6 个月（95%CI，6，NR）。Trametinib 与 dabrafenib 联合使用可引起严重的副作用，其中一些可能危及生命，包括：新的原发性皮肤恶性肿瘤（新的皮肤癌）；野生型 BRAF 黑色素瘤的肿瘤促进作用；出血事件（关键区域或器官的症状性出血）；静脉血栓栓塞事件（血块）；心肌病（心脏病，包括心力衰竭）；眼睛（眼睛相关）毒性；间质性肺病 (ILD)；严重的药物发热反应（高烧）；严重的皮肤毒性（皮疹）；高血糖症（血糖问题）；6-磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD) 缺乏症患者的溶血性贫血；和胚胎胎儿毒性（对孕妇未出生婴儿的潜在伤害）。1,2
在 I/II 期研究的随机部分中，推荐剂量的 trametinib 2mg 每天一次与 dabrafenib 150mg 每天两次联合使用时最常发生的不良反应（超过 20% 的患者出现所有级别）包括：发热（发热）（ 71%）、发冷（58%）、疲劳（53%）、皮疹（45%）、恶心（44%）、呕吐（40%）、腹泻（36%）、腹痛（33%）、周围水肿（组织肿胀，通常在下肢）（31%）、咳嗽（29%）、头痛（29%）、关节痛（27%）、盗汗（24%）、食欲下降（22%）、便秘（22 %) 和肌痛（肌肉疼痛）(22%)。在本研究的联合治疗组中观察到的最常见 (≥2%) 的 3 级或 4 级不良事件是：肾功能衰竭 (7%)、发热 (5%)、背痛 (5%)、出血 (5%)、疲劳 (4%)、发冷 (2%)、恶心 (2%)、呕吐 (2%)、腹泻 (2%)、
